De Donatis, de 70 años, originario de Casarano (Lecce), fue nombrado por el Papa vicario general para la diócesis de Roma el 26 de mayo de 2017 --sucediendo al cardenal Agostino Vallini, quien había dimitido tras alcanzar el límite de edad-, después de haber sido, durante un año y medio, desde el 14 de septiembre de 2015, obispo auxiliar de Roma, responsable de la formación permanente del clero, una novedad absoluta.
Fue ascendido a cardenal por el Pontífice en el Consistorio del 28 de junio de 2018, con el título presbiteral de San Marco, parroquia de la que había sido párroco hasta tres años antes.
En el cargo de penitenciario mayor, De Donatis sustituye al cardenal Mauro Piacenza, quien ocupaba ese rol desde 2013 y que cumplirá 80 años en septiembre próximo.
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