Nuova luce sulla forma di paraplegia spastica ereditaria

 - Ricercatori dell'Istituto Telethon di genetica e medicina (Tigem) di Pozzuoli chiariscono il meccanismo patologico alla base di una rara malattia neurologica di origine genetica e individuano un potenziale approccio terapeutico: è quanto emerge da uno studio pubblicato su EBio Medicine dal team di Giorgio Casari, che dal 2019 è rientrato all'IRCCS Ospedale San Raffaele, dove attualmente è direttore della Genomica Clinica, nonché professore ordinario di Genetica medica presso l'Università Vita-Salute San Raffaele.

    La paraplegia spastica ereditaria è una malattia neurologica caratterizzata da progressiva spasticità e debolezza degli arti inferiori. Ad oggi sono noti circa 60 geni responsabili, quando difettosi, di una delle forme di questa patologia, che presenta notevole eterogeneità sia nell'età di insorgenza sia nella modalità di trasmissione, a seconda dello specifico gene coinvolto. "Grazie alle tecnologie di microscopia e al supporto bioinformatico del Tigem - dove Casari si è temporaneamente trasferito dal 2016 al 2019 - i ricercatori hanno potuto letteralmente osservare in diretta le cellule di pazienti affetti da SPG7 e misurare l'attività di mPTP, la "valvola" dei mitocondri.

Come spiegano le prime autrici del lavoro, Irene Sambri e Filomena Massa, "abbiamo visto che, a causa della mutazione nella paraplegina, il complesso mPTP perde la sua capacità di aprirsi e chiudersi in modo "intelligente" e tende a rimanere chiuso, causando una disfunzione della trasmissione del segnale nervoso e un progressivo malfunzionamento dei neuroni coinvolti, promuovendo la neurodegenerazione. Questo non solo ha contribuito a chiarire a livello molecolare il meccanismo patologico alla base di questa forma di paraplegia spastica ereditaria, ma ci ha suggerito anche un possibile approccio terapeutico".

    Nel modello animale della malattia i ricercatori sono infatti riusciti a ripristinare il corretto funzionamento del complesso mPTP grazie alla somministrazione di un farmaco, la benzodiazepina Bz-423, in grado di risolvere la disfunzione causata da mutazioni di paraplegina: questo ha portato al recupero della normale trasmissione sinaptica nell'animale e soprattutto a un miglioramento significativo della sua capacità motoria, oltre che a una riduzione dell'infiammazione e neurodegenerazione tipiche di questa patologia.

"I risultati ottenuti dimostrano come la struttura mitocondriale mPTP rappresenti un bersaglio farmacologico promettente per la terapia di questa forma di paraplegia spastica e anche di altre malattie neurodegenerative che condividono lo stesso meccanismo molecolare di malattia", conclude Casari.